John Green creció en Orlando, Florida, aunque más tarde se escolarizó en Indian Springs School en Birmingham, Alabama. Durante su adolescencia, padeció bullying y sufrió un trastorno obsesivo-compulsivo, lo que le llevó a una profunda crisis personal y a refugiarse tanto en la religión como en la literatura. Durante algún tiempo, pensó en ordenarse sacerdote. Tras graduarse en el instituto, pasó cinco meses como voluntario en un hospital para niños de Ohio. El fuerte impacto que supuso esa experiencia se refleja en sus obras, especialmente en Bajo la misma estrella. Se graduó en Lengua Inglesa y Estudios Religiosos en la Kenyon College de Ohio el año 2000. Vivió durante varios años en Chicago donde estudió literatura y empezó a publicar reseñas y artículos en varias revistas, llegando a escribir en el prestigioso The New York Times Book Review. Después vivió en Nueva York durante dos años.
En 2014 fue incluido en la lista de las 100 personas más influyentes en el mundo en la revista Time. En 2005 publicó su primera novela, Buscando a Alaska, en la que refleja la confusión y dudas que experimentó durante su primera juventud. Al año siguiente ganó el Printz Award con esa misma obra. Ese mismo año publicó otro libro juvenil, El teorema Katherine. En 2008 fue coautor de Noches blancas junto a Maureen Johnson y Lauren Myracle, y ese mismo año publicó también Ciudades de papel. En 2010 publicó Will Grayson, Will Grayson, novela que coescribió con David Levithan. Ese mismo año escribió su novela más conocida hasta hoy, Bajo la misma estrella, siendo número 1 en la lista de libros más vendidos del New York Times en enero de 2012. Dos años después, en 2014, se estrenó una adaptación cinematográfica que fue un éxito de taquillas. En 2015, salió la adaptación al cine de Ciudades de papel. Finalmente, en 2017, después de dos años sin escribir, Green nos presentó Mil veces hasta siempre, su última novela hasta el momento.
Es también conocido por los vídeos que sube a YouTube. En 2007 empezó su canal VlogBrothers que dirige junto a su hermano Hank Green. Desde entonces ha hecho varios proyectos, entre ellos Crash Course junto a su hermano, un canal educativo de YouTube sobre literatura, historia y ciencia.